东汉初年，匈奴控制西域，赋税沉重，诸国不堪忍受，遣使至汉求内属。汉明帝永平十六年(公元73年)，窦固率师分道出塞，伐北匈奴，并遣扶风平陵(今陕西咸阳西北)人班超，以假司马身份将兵别击伊吾卢(今新疆哈密)，战于蒲类海(今新疆巴里坤湖)，打开了通西域的大门。为争取西域诸国断绝和匈奴的联系，班超与郭恂率三十六吏士奉命出使西域。他们袭杀北匈奴使者，控制鄯善。于阗亦杀北匈奴使者，归服汉朝。次年，废亲北匈奴的疏勒王，改立故疏勒王子为疏勒王，巩固了汉在西域的统治。汉明帝死，北匈奴卷土重来，焉耆诸国杀汉西域都护陈睦。疏勒、于阗苦留班超，班超率众坚守疏勒。汉章帝建初三年(公元78年)，班超依靠疏勒、康居诸国力量，击平姑墨石城。东汉朝廷亦先后三次派兵援助班超。章和元年(公元87年)，班超发兵降服莎车，威镇西域。汉和帝永元元年至三年(公元89年—公元91年)，窦宪大破北匈奴，耿夔围北匈奴单于于金微山(今阿尔泰山)，迫使北匈奴西迁。永元二年，班超率兵击退越葱岭入侵的月氏。次年，班超为西域都护。永元六年，平定焉耆。至此，西域五十余国悉纳贡内属，丝绸之路重新畅通无阻，班超以功封为定远侯。永元十四年，班超返回洛阳。班超在西域三十年，沟通了中西交通，促进了汉和西域在经济、文化等方面交流的发展。